2018年9月21日 星期五

唐獎2018生物醫藥獎


生物醫藥獎

(Biopharmaceutieal Science)



東尼杭特 (Tony Hunter)

酪胺酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitorTKI)是標靶治療之原型,對於癌症治療貢獻卓越。美國索爾克生物研究所生物學教授東尼杭特博士,是首位發現酪胺酸可以被磷酸化的科學家,因其發現致癌基因src是一個酪胺酸激酶。此開拓性的發現使他成為整個酪胺酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitor, TKI)研究領域的鼻祖。蛋白質由二十多不同種的胺基酸所組成,而激酶(Kinase)是可以將磷酸基轉移到特定胺基酸上的一種酵素。當時科學家的認知中,只有絲胺酸(Serine)和蘇胺酸(Threonine)兩種胺基酸可以被磷酸化,然而在發現第三種胺基酸「酪胺酸(Tyrosine)」可以被磷酸化之後,世人對於細胞活動如何被調控突然有了全新的認知,許多和生物發育、致病息息相關的調控機制才陸續被發現。在人類基因體中,酪胺酸激酶家族僅佔蛋白質激酶中的少數,卻佔致癌基因中較高的比例,因為很多酪胺酸激酶乃位於細胞表面的受體,負責接收外來環境的訊號(例如各種生長因子),扮演控制細胞如何生長的關鍵角色。一旦酪胺酸激酶發生突變,會導致細胞在沒有外來環境訊號的驅使下仍一直保持活化狀態,造成細胞不斷生長,最後形成惡性腫瘤。


後人發現,只要用小分子或抗體來堵住酪胺酸激酶的活性部位,進而阻斷活化訊息之傳遞,確實可以阻止癌細胞生長,是治療癌症有效的方法。突變或活化的酪胺酸激酶是癌症極好的診斷與預後標記物。除了和細胞生長有關,如今已證明酪胺酸激酶和細胞遷移、存活和其他惡性表型有關聯性。杭特於1979年在索爾克生物研究所的大發現,為後來二十年酪胺酸激酶致癌基因的活躍研究鋪路,進而發展出各種TKI。爾後四十年,此領域依然蓬勃發展。他並且還證明癌細胞中酪胺酸被大量磷酸化。他和同事巴特薛弗頓(Bart Sefton)開發出很多抗磷酸酪胺酸的抗體,是研究癌症訊號和找出TKI強而有力的工具。酪胺酸激酶的研究領域因杭特而展開,揭開了訊息傳遞研究黃金時代的序幕,其貢獻對現今標靶治療的成功功不可沒。

總結,蛋白質酪胺酸磷酸化與酪胺酸激酶的發現,為接下來四十年的研究播下種子,使世人對於細胞生長與癌症發生的基礎原理得以透徹了解。酪胺酸激酶標靶治療的開發徹底改變了醫院治療癌症的方法,成為癌症患者的福音。人們終於敢奢望,癌症終究有一天可以被治癒。唐獎今年的得獎者,對於科學和社會的貢獻無法度量。他們的成就充分展現傑出基礎研究如何轉化成臨床應用,造福全人類。


布萊恩德魯克爾(Brian Druker)

酪胺酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitorTKI)是標靶治療之原型,對於癌症治療貢獻卓越。美國索爾克生物研究所生物學教授東尼杭特博士,是首位發現酪胺酸可以被磷酸化的科學家,因其發現致癌基因src是一個酪胺酸激酶。此開拓性的發現使他成為整個酪胺酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitor, TKI)研究領域的鼻祖。蛋白質由二十多不同種的胺基酸所組成,而激酶(Kinase)是可以將磷酸基轉移到特定胺基酸上的一種酵素。當時科學家的認知中,只有絲胺酸(Serine)和蘇胺酸(Threonine)兩種胺基酸可以被磷酸化,然而在發現第三種胺基酸「酪胺酸(Tyrosine)」可以被磷酸化之後,世人對於細胞活動如何被調控突然有了全新的認知,許多和生物發育、致病息息相關的調控機制才陸續被發現。在人類基因體中,酪胺酸激酶家族僅佔蛋白質激酶中的少數,卻佔致癌基因中較高的比例,因為很多酪胺酸激酶乃位於細胞表面的受體,負責接收外來環境的訊號(例如各種生長因子),扮演控制細胞如何生長的關鍵角色。一旦酪胺酸激酶發生突變,會導致細胞在沒有外來環境訊號的驅使下仍一直保持活化狀態,造成細胞不斷生長,最後形成惡性腫瘤。

後人發現,只要用小分子或抗體來堵住酪胺酸激酶的活性部位,進而阻斷活化訊息之傳遞,確實可以阻止癌細胞生長,是治療癌症有效的方法。突變或活化的酪胺酸激酶是癌症極好的診斷與預後標記物。除了和細胞生長有關,如今已證明酪胺酸激酶和細胞遷移、存活和其他惡性表型有關聯性。杭特於1979年在索爾克生物研究所的大發現,為後來二十年酪胺酸激酶致癌基因的活躍研究鋪路,進而發展出各種TKI。爾後四十年,此領域依然蓬勃發展。他並且還證明癌細胞中酪胺酸被大量磷酸化。他和同事巴特薛弗頓(Bart Sefton)開發出很多抗磷酸酪胺酸的抗體,是研究癌症訊號和找出TKI強而有力的工具。酪胺酸激酶的研究領域因杭特而展開,揭開了訊息傳遞研究黃金時代的序幕,其貢獻對現今標靶治療的成功功不可沒。


總結,蛋白質酪胺酸磷酸化與酪胺酸激酶的發現,為接下來四十年的研究播下種子,使世人對於細胞生長與癌症發生的基礎原理得以透徹了解。酪胺酸激酶標靶治療的開發徹底改變了醫院治療癌症的方法,成為癌症患者的福音。人們終於敢奢望,癌症終究有一天可以被治癒。唐獎今年的得獎者,對於科學和社會的貢獻無法度量。他們的成就充分展現傑出基礎研究如何轉化成臨床應用,造福全人類。


約翰曼德森(John Mendelsohn)


美國MD安德森癌症中心的前任校長約翰曼德森博士,當年和戈登佐藤(Gordon Sato)還在加州大學聖地牙哥分校的時候,決定採取另一種策略:若要關掉細胞表面的受體酪胺酸激酶,另一種可能性是開發抗體來阻擋暴露於細胞外側的受體部位。如此一來,原本於自然狀態會跟它結合的配位子(例如生長因子)便無法跟它結合了,受體酪胺酸激酶便會停止活化。他們想到,用抗體去阻擋肺癌表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)或許會是治療癌症有效的方法。EGFR是受體酪胺酸激酶(receptor tyrosine kinase)的原型,位於細胞表面,是驅動細胞生長的主要引擎。 在很多種癌症中都發現它過度表現或是因突變而致癌。曼德森與團隊進行臨床前研究,進而開發抗EGFR的抗體cetuximab(商品名:爾必得舒Erbitux®)。他不遺於力推動臨床試驗,最終獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)核准用於大腸癌與頭頸癌的治療。這是第一個利用抗體去抑制受體之酪胺酸激酶活性的標靶治療方法,激勵了許多人跟進。



總結,蛋白質酪胺酸磷酸化與酪胺酸激酶的發現,為接下來四十年的研究播下種子,使世人對於細胞生長與癌症發生的基礎原理得以透徹了解。酪胺酸激酶標靶治療的開發徹底改變了醫院治療癌症的方法,成為癌症患者的福音。人們終於敢奢望,癌症終究有一天可以被治癒。唐獎今年的得獎者,對於科學和社會的貢獻無法度量。他們的成就充分展現傑出基礎研究如何轉化成臨床應用,造福全人類。





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